La prochaine génération de vaccins à ARN messager sera à base d’ARN auto-amplificateur.

1. Les vaccins à ARNm actuels

Les « vaccins à ARN messager (ARNm) » reposent sur un ARNm modifié (ARNmod), dont certains composants (nucléotides) ont été substitués par des analogues, dans le but initialement déclaré de diminuer le pouvoir immunogène propre de l’ARN (1), mais dans le but qui fut ultérieurement concédé de conférer à l’ARN vaccinal une meilleure stabilité en lui permettant de résister aux ribonucléases, les enzymes chargées de la destruction rapide des messagers après usage (2).

Cette caractéristique s’est avérée nécessaire depuis plusieurs années lors des premières études sur l’utilisation d’ARNm comme outil thérapeutique et elle a valu à ses développeurs le prix Nobel de Médecine 2023, essentiellement en raison de l’application qui en a été faite pour les vaccins anti-Covid.

Bien que les entreprises produisant les vaccins, mais surtout les défenseurs du concept de la vaccination par ARN messager, aient initialement prétendu que les ARNm injectés étaient rapidement éliminés (et même encore récemment), la révélation de leur stabilisation par des nucléotides substitués a démontré le contraire (3).

2. Les futurs vaccins à ARN auto-amplificateur

Le terme « auto-amplification » est explicite : un ARN auto-amplificateur est un ARN capable de se répliquer alors que les ARN messagers naturels sont toujours exclusivement produits par transcription à partir de l’ADN cellulaire.

Pour rendre un ARN auto-amplificateur, il faut lui adjoindre l’information génétique nécessaire pour produire une protéine appelée réplicase qui pourra commander la réplication de l’ARN. Seuls les virus disposent d’une telle enzyme et sont donc capables de procéder à la réplication de l’ARN en ARN complémentaire.

Pour fabriquer un vaccin à ARN auto-amplificateur, on insère dans l’ARN vaccinal, outre le gène d’intérêt codant pour le futur immunogène (et outre les séquences d’initiation et de terminaison de lecture, la ‘coiffe’ et un poly-A, déjà ajoutés dans la version actuelle), le gène codant pour une réplicase d’ARN (originaire du virus ou d’un autre virus à ARN).

L’ARN auto-amplificateur permet, en quantité beaucoup plus réduite que l’ARN modifié, de produire une très grande quantité de la protéine désirée (dans ce cas-ci, un antigène) et de faire des économies d’échelle dans le processus de production.

Contrairement à l’ARN des vaccins actuels, l’ARN auto-amplificateur ne comprend pas pas d’analogues artificiels de nucléotides, ce qui lui évite de subir le phénomène de « frameshifting » déjà évoqué ici.

L’ARN ainsi construit étant auto-amplificateur et les nucléotides modifiés n’existant pas dans les cellules, il ne peut se reproduire qu’en utilisant des nucléotides naturels. il retrouve alors la forte instabilité inhérente aux ARNm naturels, mais elle est compensée - et même sur-compensée - par l’auto-amplification. (L’astuce nobélisée un peu rapidement ne sera donc plus utilisée).

Une revue publiée en janvier 2023 dans le journal Pathogens présente les vaccins à ARN auto-amplificateur comme des « vaccins à ARNm améliorés ». En juin 2023, la revue Vaccines a publié un résumé de cinq années de résultats d’études sur l’ARN auto-amplificateur. La firme Arcturus Therapeutics a annoncé que son candidat vaccin à ARN auto-amplificateur (saRNA COVID-19 ARCT-154) est le plus avancé dans les essais et est parvenu en phase 3.

On peut donc s’attendre à ce que l’approbation officielle soit accordée aussi rapidement qu’elle l’a été pour les premiers vaccins contre le COVID-19. Elle pourrait même être simplifiée davantage, en faisant valoir que la technique est déjà approuvée et que seule la séquence d’ARN est différente. Par conséquent, ces nouveaux vaccins à ARN auto-amplificateur pourraient être mis en service rapidement.

3. Pourquoi vouloir passer à l’ARN auto-amplificateur ?

On comprend immédiatement qu’il s’agit d’une solution pratique et économique qui permet, avec un inoculum moindre, de faire produire par des cellules (encore mal identifiées) de l’organisme une quantité de protéine considérablement plus élevée et pendant une durée plus longue. Si on est sensible à la rentabilité du processus de fabrication d’une part et aux aspects pratiques d’administration d’autre part (avec l’objectif de réduire le nombre d’injections sauf, bien entendu, en raison de l’évolution du virus et de ses variants), on peut s’en réjouir. Toutefois, si on se préoccupe des effets non-désirés, on doit a priori et par précaution, plutôt s’en inquiéter.

En effet, ce mode de vaccination basé sur le concept erroné d’une proportionnalité stricte entre taux élevé d’anticorps dans le sang et protection. Il s’agit là d’une notion largement répandue, même dans les milieux médicaux, alors qu’elle est – depuis longtemps – dépassée en immunologie virale en raison de la multiplicité des mécanismes concourant à l’immunisation, en particulier les volets cellulaires (effecteur et régulateur) du système immunitaire. Un taux élevé d’anticorps n’est pas forcément le gage d’une bonne protection contre l’infection virale, en particulier pour ce qui concerne les virus respiratoires.

Par ailleurs, si l’on veut que la réponse immunitaire soit neutralisante, l’immunogène de choix pour une vaccination anti-Covid reste la protéine spike. Or cette nouvelle technique n’apporte strictement aucune solution à la toxicité maintenant bien connue de cette protéine. C’est même le contraire, puisqu’il s’agit de la même protéine spike et qu’elle sera produite en plus grande quantité.

La méthode de l’ARN auto-amplificateur n’apportera pas non plus de solution à l’incapacité dans laquelle on se trouve actuellement de contrôler quoi que ce soit après l’injection. Elle ajoute au contraire un élément d’incertitude considérable en fournissant une sorte d’auto-propulseur, une réaction en chaîne, échappant à tout contrôle, du moins dans l’état actuel de la technologie.

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Note ajoutée le 6/2/24 :

Un article du Lancet paru le 1/2/24 confirme que la voie est tracée…

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(1) La présence d’ARN étranger (généralement viral) dans l’organisme déclenche une réponse immunitaire dite « innée » éliminant cet intrus. Les nucléotides modifiés suppriment - ou en tout cas réduisent - cette réactivité.

(2) Dans les cellules, pour qu’un message moléculaire soit modulable, il doit être très rapidement inactivé. Toute prolongation du message de l’ARNm nécessite une transcription nouvelle à partir de l’ADN nucléaire.

(3) Une étude publiée dans Cell en mars 2022 a montré que des biopsies de ganglions lymphatiques axillaires humains contenaient de la protéine spike ainsi que de l'ARNm vaccinal jusque 60 jours après la vaccination par le BNT162b2 (Pfizer) ou l'ARNm-1273 (Moderna).