L’invasion des nouveaux mutants…

Il est peut-être temps de mettre un peu d’ordre dans les idées les plus diverses qui circulent concernant les variants du SARS-CoV-2.

Beaucoup de virus mutent constamment et, à chacun de leurs cycles de réplication, donnent naissance à de nouveaux mutants, appelés également «variants». La mythologie hollywoodienne est très riche en représentations de mutants, toutes plus effrayantes les une que les autres.

✅ Les mutations

Une mutation est le phénomène qui se produit lorsqu’un gène (ADN ou, chez certains virus, ARN) est modifié et que cette modification altère le message encodé par ce gène.

Les mutations sont beaucoup plus fréquentes chez les virus que dans le monde vivant (dont j’exclus les virus). Elles font apparaître des variants soumis à d’intenses pressions de sélection, que ce soit dans le milieu environnant ou chez l’hôte où les étapes de pénétration dans les cellules, la réplication au sein de celles-ci, la sortie des cellules et l’évacuation à l’extérieur vers un autre hôte sont toutes les étapes cruciales d’un fonctionnement viral efficace.

1. Le virus s’accroche par sa protéine S (les picots externes) à une protéine de la membrane des cellules (l’enzyme de conversion de l’angiotensine).
2. L’ARN viral est libéré dans la cellule ainsi infectée.
3. L’ARN est transcrit en brins complémentaires et ceux-ci sont ensuite transcrits en brins de la polarité (positive) de l’ARN viral.
4. Les ARN viraux sont insérés dans des bourgeons qui se forment à la surface des cellules infectées et qui deviendront les futures particules de virus (virions).
5. Les virions nouveaux sont libérés.
Ce schéma est très simplifié. Pour une description plus complète, voir ici.

En général, les mutations se paient cher pout l’organisme qui les porte. Elles entravent son bon fonctionnement. Mais il arrive qu’une mutation apporte un avantage et, dans ce cas, la sélection naturelle va permettre au mutant d’occuper une place prépondérante dans son environnement.

✅ La pression sélective de l’immunité

Notre capacité de développer une réponse immunitaire constitue une pression sélective majeure pour les virus. C’est essentiellement elle qui va déterminer l’évolution de l’infection chez un individu mais aussi, en éliminant la souche originale, elle offre à un nouveau variant qui lui échappe, l’opportunité de devenir la souche à succès, jusqu’à ce que nous nous immunisions contre elle à son tour. Comme expliqué dans un article précédent de ce blog, les épidémies se terminent naturellement par l’acquisition d’une immunité dans une tranche majoritaire de la population, immunité dite collective. De nouvelles épidémies peuvent survenir avec l’émergence d’un nouveau mutant ou variant suffisamment différent du précédent pour échapper au contrôle immunitaire.

✅ Les mutations « favorables »

La plupart des très nombreuses mutations n’a pas d’effet significatif sur le virus. Mais celles qui lui confèrent un avantage sélectif – par exemple, en augmentant sa capacité à se répliquer ou à provoquer des complications sérieuses ou encore à échapper au système immunitaire (voire, au pire, à tout cela en même temps) – sont effectivement préoccupantes et doivent être surveillées de près. C’est la raison pour laquelle, le discours anxiogène à propos du virus ayant tendance à faiblir, il s’est, en partie, déplacé aujourd’hui vers les variants.

L’apparition de ces mutations est due au processus de réplication virale qui est sujet à erreurs. La réplication des virus à ARN, tels que celui de l’influenza (grippe) ou de l’hépatite C, génère un nombre très important d’erreurs à chaque cycle. Cela crée ce qu’on nomme une « quasi-espèce » de la population virale, où chaque virion (ou particule individuelle de virus) possède des séquences génétiques homologues mais non identiques.

Par rapport aux autres virus à ARN, les coronavirus ont un taux de mutation plus faible dû au fait qu’ils possèdent un mécanisme de correction des erreurs de réplication. Néanmoins, ce mécanisme n’est pas aussi perfectionné que celui qu’on trouve dans nos cellules et le taux d’erreurs, lors de la réplication du SARS-CoV-2, reste important.

✅ Plusieurs variants peuvent-ils coexister dans une population ?

Par définition, les variants coexistent, au moins pendant une certaine période, un nouveau venu pouvant croître et supplanter un prédécesseur ou échouer et disparaître. La capacité de se transmettre d’un hôte à un autre apparaît comme un facteur majeur de sélection du plus efficace. Toutefois, d’autres caractéristiques peuvent intervenir, telles que l’efficacité d’entrée dans les cellules, d’y répliquer son génome, de reconstituer des virions fonctionnels et de repartir vers une autre cible. Chaque étape peut être un moment de choix pour faire preuve de la meilleure adaptation conférée par une mutation. Retenons aussi que, les mutations se faisant au hasard, leur immense majorité conduit à l’avortement du cycle viral.

La succession, durant l’année 2020, des principaux variants du SARS-CoV-2.
La représentation exprime le pourcentage de chaque variant dans l’ensemble des virus identifiés par séquençage, et non la fréquence absolue.
Depuis décembre 2020, le variant 20B/501Y.V1 a pris une grande ampleur. (Mauro Luisetto et al., 2021)

✅ Lorsqu’un variant prend le dessus, cela veut-il dire qu’il est plus dangereux ?

Souvent considérés comme plus “méchants”, les variants viraux sont habituellement plus infectieux, au sens où ils se propagent plus efficacement et apportent un accélérateur à la progression de l’infection mais ne s’avèrent généralement pas plus pathogènes. On a coutume de dire, sur base de travaux certes anciens (1996) mais d’une exceptionnelle qualité et toujours d’actualité, pour les épidémies dues à d’autres virus, que la propagation plus rapide est un facteur sélectif positif alors que la pathogénicité est un sélectionneur négatif. Il semble bien, sans toutefois vouloir trop s’avancer, que cela se vérifie avec les variants du SARS-CoV-2 qui deviennent (ou sont déjà devenus, selon les régions) dominants mais avec lesquels l’écart grandit entre les contaminations qui augmentent quotidiennement et les cas graves et les décès qui diminuent. Ceci n’enlève rien au mérite des remarquables progrès des soins aux malades.

✅ Plusieurs variants peuvent-ils co-infecter un même individu ?

On a pu montrer l’existence d’une diversité génétique du SARS-CoV-2 chez un même patient, en Australie, au Brésil, au Qatar et en France, notamment. Il existe ainsi des populations virales minoritaires constituant jusqu’à 1 % de la charge virale chez un même individu. Ces quasi-espèces peuvent varier d’un jour à l’autre, ainsi que d’un organe à l’autre d’un même patient.

Dans l’observation brésilienne, deux personnes ont été simultanément infectées par deux variants différents du SRAS-CoV-2, sans que cela ne semble avoir d’effet sur la gravité de la maladie des deux patients qui se sont rétablis sans avoir été hospitalisés. Dans cette étude, les variants identifiés correspondaient à des lignées précédemment détectées dans la population, ce qui implique qu’il s’agissait d’une co-infection par les deux variants et non pas de la génération de nouveaux variants chez ces patients.

La co-infection par des variants différents n’est toutefois pas une originalité du SARS-CoV-2, des infections à souches multiples ont été observées précédemment avec d’autres virus comme celui de l’influenza.

✅ Un variant peut-il présenter plusieurs mutations ?

La protéine S (Spike) a, chez les différents variants, subi de très nombreuses mutations. Certaines ont clairement un impact positif sur la fixation du virus à sa cellule-cible et concernent la désormais fameuse position 501 (les acides aminés d’une protéine sont numérotés par les chercheurs) au niveau du Receptor Binding Site (RBD, le site de liaison au récepteur). Il existe plusieurs mutations fonctionnelles en position 501, mais on observe aussi de nombreuses autres altérations de la séquence « originale ». Tout cela rend le suivi des mutations sur les différents variants extrêmement complexe.

✅ Plusieurs variants peuvent-ils en générer un nouveau ?

Un autre mécanisme générateur d’une intense variabilité génétique et bien connu chez les virus à ARN est la **recombinaison** génique entre variants. On l’observe lorsque deux variants co-infectent une même cellule où il ls peuvent échanger entre eux de grandes parties de leurs génomes et créer des assemblages complètement nouveaux. La recombinaison se produit dans de nombreux virus à ARN et peut être d’une importance majeure pour l’évolution. L’observation de co-infections par le SARS-CoV-2 a fait craindre que des recombinaisons ne génèrent des nouvelles mutations encore plus rapidement.

Les taux de recombinaison de l’ARN varient considérablement selon les virus à ARN. Certains virus, en particulier ceux dont le génome simple brin est de sens négatif (complémentaire de l’ARN messager), présentent des taux de recombinaison si faibles qu’ils sont effectivement clonaux. En revanche, certains virus à ARN en simple brin de sens positif (la polarité de l’ARN messager) tels que les coronavirus et certains rétrovirus tels que le VIH du SIDA présentent des taux de recombinaison très élevés.

Les influenzavirus, dont le génome est en 8 fragments distincts, sont capables d’opérer en outre des réassortiments des ces fragments, augmentant ainsi considérablement leur diversité génétique et donc leurs capacités en tant qu’agents infectieux. Le virus influenza H1N1, responsable de la pandémie de 2009, est né d'un réassortiment de virus de la grippe humaine, de la grippe aviaire et de deux virus de la grippe porcine. Ce phénomène n’est pas envisageable pour le SARS-CoV-2, dont le génome est d’un seul tenant, un seul brin d'ARN étant inclus dans chaque particule virale. Des preuves de recombinaison ont été trouvées à la fois au laboratoire et chez un patient infecté par le SARS-CoV-2, ce qui suggère la génération de nouveaux variants. En fait, la capacité du SARS-CoV-2 à infecter l’espèce humaine pourrait être le résultat de la recombinaison de la protéine S entre des coronavirus d’animaux.

Il est important de noter que cela nécessite que les deux virus infectent la même cellule. Si une seule personne est infectée par plusieurs variants mais que ceux-ci se répliquent dans des parties différentes du corps, ils n’interagissent apparemment pas entre eux. En effet, cela a été observé chez des patients, où des quasi-espèces différentes de coronavirus ont été trouvées dans les voies respiratoires supérieures et inférieures.

✅ Plusieurs variants peuvent-ils, en coexistant chez une même personne, provoquer des symptômes plus graves?

Jusqu’à présent, les preuves ne suggèrent pas que l’infection par plus d’un variant entraîne une maladie plus grave. Et bien que cela soit possible, très peu de cas de co-infection ont été signalés. Toutefois, la surveillance de ce paysage par séquençage des échantillons permet aux chercheurs de suivre l’émergence de nouveaux variants et également de comprendre et réagir à toute modification de leur transmission ou de leur neutralisation par des vaccins, même si, actuellement, on n’assiste pas à une perte significative de l’efficacité immunitaire vis-à-vis des variants, un phénomène auquel il faut cependant se préparer à terme.