L’invasion des nouveaux mutants…

Il est peut-être temps de mettre un peu d’ordre dans les idées les plus diverses qui circulent concernant les variants du SARS-CoV-2.

Beaucoup de virus mutent constamment et, à chacun de leurs cycles de réplication, donnent naissance à de nouveaux mutants, appelés également «variants». La mythologie hollywoodienne est très riche en représentations de mutants, toutes plus effrayantes les une que les autres.

Les mutations

Une mutation est le phénomène qui se produit lorsqu’un gène (ADN ou, chez certains virus, ARN) est modifié et que cette modification altère le message encodé par ce gène.

Les mutations sont beaucoup plus fréquentes chez les virus que dans le monde vivant (dont j’exclus les virus). Elles font apparaître des variants soumis à d’intenses pressions de sélection, que ce soit dans le milieu environnant ou chez l’hôte où les étapes de pénétration dans les cellules, la réplication au sein de celles-ci, la sortie des cellules et l’évacuation à l’extérieur vers un autre hôte sont toutes les étapes cruciales d’un fonctionnement viral efficace.

1. Le virus s’accroche par sa protéine S (les picots externes) à une protéine de la membrane des cellules (l’enzyme de conversion de l’angiotensine).
2. L’ARN viral est libéré dans la cellule ainsi infectée.
3. L’ARN est transcrit en brins complémentaires et ceux-ci sont ensuite transcrits en brins de la polarité (positive) de l’ARN viral.
4. Les ARN viraux sont insérés dans des bourgeons qui se forment à la surface des cellules infectées et qui deviendront les futures particules de virus (virions).
5. Les virions nouveaux sont libérés.

Ce schéma est très simplifié. Pour une description plus complète, voir ici.

En général, les mutations se paient cher pout l’organisme qui les porte. Elles entravent son bon fonctionnement. Mais il arrive qu’une mutation apporte un avantage et, dans ce cas, la sélection naturelle va permettre au mutant d’occuper une place prépondérante dans son environnement.

La pression sélective de l’immunité

Notre capacité de développer une réponse immunitaire constitue une pression sélective majeure pour les virus. C’est essentiellement elle qui va déterminer l’évolution de l’infection chez un individu mais aussi, en éliminant la souche originale, elle offre à un nouveau variant qui lui échappe, l’opportunité de devenir la souche à succès, jusqu’à ce que nous nous immunisions contre elle à son tour. Comme expliqué dans un article précédent de ce blog, les épidémies se terminent naturellement par l’acquisition d’une immunité dans une tranche majoritaire de la population, immunité dite collective. De nouvelles épidémies peuvent survenir avec l’émergence d’un nouveau mutant ou variant suffisamment différent du précédent pour échapper au contrôle immunitaire.

Les mutations « favorables »

La plupart des très nombreuses mutations n’a pas d’effet significatif sur le virus. Mais celles qui lui confèrent un avantage sélectif – par exemple, en augmentant sa capacité à se répliquer ou à provoquer des complications sérieuses ou encore à échapper au système immunitaire (voire, au pire, à tout cela en même temps) – sont effectivement préoccupantes et doivent être surveillées de près. C’est la raison pour laquelle, le discours anxiogène à propos du virus ayant tendance à faiblir, il s’est, en partie, déplacé aujourd’hui vers les variants.

L’apparition de ces mutations est due au processus de réplication virale qui est sujet à erreurs. La réplication des virus à ARN, tels que celui de l’influenza (grippe) ou de l’hépatite C, génère un nombre très important d’erreurs à chaque cycle. Cela crée ce qu’on nomme une « quasi-espèce » de la population virale, où chaque virion (ou particule individuelle de virus) possède des séquences génétiques homologues mais non identiques.

Par rapport aux autres virus à ARN, les coronavirus ont un taux de mutation plus faible dû au fait qu’ils possèdent un mécanisme de correction des erreurs de réplication. Néanmoins, ce mécanisme n’est pas aussi perfectionné que celui qu’on trouve dans nos cellules et le taux d’erreurs, lors de la réplication du SARS-CoV-2, reste important.

Plusieurs variants peuvent-ils coexister dans une population ?

Par définition, les variants coexistent, au moins pendant une certaine période, un nouveau venu pouvant croître et supplanter un prédécesseur ou échouer et disparaître. La capacité de se transmettre d’un hôte à un autre apparaît comme un facteur majeur de sélection du plus efficace. Toutefois, d’autres caractéristiques peuvent intervenir, telles que l’efficacité d’entrée dans les cellules, d’y répliquer son génome, de reconstituer des virions fonctionnels et de repartir vers une autre cible. Chaque étape peut être un moment de choix pour faire preuve de la meilleure adaptation conférée par une mutation. Retenons aussi que, les mutations se faisant au hasard, leur immense majorité conduit à l’avortement du cycle viral.

La succession, durant l’année 2020, des principaux variants du SARS-CoV-2.
La représentation exprime le pourcentage de chaque variant dans l’ensemble des virus identifiés par séquençage, et non la fréquence absolue.
Depuis décembre 2020, le variant 20B/501Y.V1 a pris une grande ampleur. (Mauro Luisetto et al., 2021)

Lorsqu’un variant prend le dessus, cela veut-il dire qu’il est plus dangereux ?

Souvent considérés comme plus “méchants”, les variants viraux sont habituellement plus infectieux, au sens où ils se propagent plus efficacement et apportent un accélérateur à la progression de l’infection mais ne s’avèrent généralement pas plus pathogènes. On a coutume de dire, sur base de travaux certes anciens (1996) mais d’une exceptionnelle qualité et toujours d’actualité, pour les épidémies dues à d’autres virus, que la propagation plus rapide est un facteur sélectif positif alors que la pathogénicité est un sélectionneur négatif. Il semble bien, sans toutefois vouloir trop s’avancer, que cela se vérifie avec les variants du SARS-CoV-2 qui deviennent (ou sont déjà devenus, selon les régions) dominants mais avec lesquels l’écart grandit entre les contaminations qui augmentent quotidiennement et les cas graves et les décès qui diminuent. Ceci n’enlève rien au mérite des remarquables progrès des soins aux malades.

Plusieurs variants peuvent-ils co-infecter un même individu ?

On a pu montrer l’existence d’une diversité génétique du SARS-CoV-2 chez un même patient, en Australie, au Brésil, au Qatar et en France, notamment. Il existe ainsi des populations virales minoritaires constituant jusqu’à 1 % de la charge virale chez un même individu. Ces quasi-espèces peuvent varier d’un jour à l’autre, ainsi que d’un organe à l’autre d’un même patient.

Dans l’observation brésilienne, deux personnes ont été simultanément infectées par deux variants différents du SRAS-CoV-2, sans que cela ne semble avoir d’effet sur la gravité de la maladie des deux patients qui se sont rétablis sans avoir été hospitalisés. Dans cette étude, les variants identifiés correspondaient à des lignées précédemment détectées dans la population, ce qui implique qu’il s’agissait d’une co-infection par les deux variants et non pas de la génération de nouveaux variants chez ces patients.

La co-infection par des variants différents n’est toutefois pas une originalité du SARS-CoV-2, des infections à souches multiples ont été observées précédemment avec d’autres virus comme celui de l’influenza.

Un variant peut-il présenter plusieurs mutations ?

La protéine S a, chez les différents variants, subi de très nombreuses mutations. Certaines ont clairement un impact positif sur la fixation du virus à sa cellule-cible et concernent la désormais fameuse position 501 (les acides aminés d’une protéine sont numérotés par les chercheurs) au niveau du Receptor Binding Site (RBD, le site de liaison au récepteur). Il existe plusieurs mutations fonctionnelles en position 501, mais on observe aussi de nombreuses autres altérations de la séquence « originale ». Tout cela rend le suivi des mutations sur les différents variants extrêmement complexe.

Plusieurs variants peuvent-ils en générer un nouveau ?

Un autre mécanisme générateur d’une intense variabilité génétique et bien connu chez les virus à ARN est la **recombinaison** génique entre variants. On l’observe lorsque deux variants co-infectent une même cellule où il ls peuvent échanger entre eux de grandes parties de leurs génomes et créer des assemblages complètement nouveaux. La recombinaison se produit dans de nombreux virus à ARN et peut être d’une importance majeure pour l’évolution. L’observation de co-infections par le SARS-CoV-2 a fait craindre que des recombinaisons ne génèrent des nouvelles mutations encore plus rapidement.

Les taux de recombinaison de l’ARN varient considérablement selon les virus à ARN. Certains virus, en particulier ceux dont le génome simple brin est de sens négatif (complémentaire de l’ARN messager), présentent des taux de recombinaison si faibles qu’ils sont effectivement clonaux. En revanche, certains virus à ARN en simple brin de sens positif (la polarité de l’ARN messager) tels que les coronavirus et certains rétrovirus tels que le VIH du SIDA présentent des taux de recombinaison très élevés.

Les influenzavirus, dont le génome est en 8 fragments distincts, sont capables d’opérer en outre des réassortiments des ces fragments, augmentant ainsi considérablement leur diversité génétique et donc leurs capacités en tant qu’agents infectieux. Le virus influenza H1N1, responsable de la pandémie de 2009, est né d'un réassortiment de virus de la grippe humaine, de la grippe aviaire et de deux virus de la grippe porcine. Ce phénomène n’est pas envisageable pour le SARS-CoV-2, dont le génome est d’un seul tenant, un seul brin d'ARN étant inclus dans chaque particule virale. Des preuves de recombinaison ont été trouvées à la fois au laboratoire et chez un patient infecté par le SARS-CoV-2, ce qui suggère la génération de nouveaux variants. En fait, la capacité du SARS-CoV-2 à infecter l’espèce humaine pourrait être le résultat de la recombinaison de la protéine S entre des coronavirus d’animaux.

Il est important de noter que cela nécessite que les deux virus infectent la même cellule. Si une seule personne est infectée par plusieurs variants mais que ceux-ci se répliquent dans des parties différentes du corps, ils n’interagissent apparemment pas entre eux. En effet, cela a été observé chez des patients, où des quasi-espèces différentes de coronavirus ont été trouvées dans les voies respiratoires supérieures et inférieures.

Plusieurs variants peuvent-ils, en coexistant chez une même personne, provoquer des symptômes plus graves?

Jusqu’à présent, les preuves ne suggèrent pas que l’infection par plus d’un variant entraîne une maladie plus grave. Et bien que cela soit possible, très peu de cas de co-infection ont été signalés. Toutefois, la surveillance de ce paysage par séquençage des échantillons permet aux chercheurs de suivre l’émergence de nouveaux variants et également de comprendre et réagir à toute modification de leur transmission ou de leur neutralisation par des vaccins, même si, actuellement, on n’assiste pas à une perte significative de l’efficacité immunitaire vis-à-vis des variants, un phénomène auquel il faut cependant se préparer à terme.

7 commentaires sur “L’invasion des nouveaux mutants…

  1. Pascal Lefebvre

    Merci Bernard, pour ces informations comme toujours très intéressantes. Je voulais vous demander, quel est votre avis sur les propos de Geert Vanden Bossche, qui appelle l’OMS à revoir d’urgence sa copie quant à la vaccination de masse? En annonçant, à cause de cette vaccination, et des mesures de confinement de toute la population, la sélection probable d’un variant qui sera suffisamment différent que pour contourner notre immunité et donc d’engendrer des dégâts bien plus conséquents que ceux que nous avons subis?

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    1. C’est intéressant mais très loin des standards de la publication scientifique: une avalanche d’affirmations non documentées par des références solides. C’est ce qui manque pour être convaincant…

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  2. Olivier Legein

    Merci pour votre éclairage – si indispensable – en cette période d’obscurantisme, de propagande et autres méthodes de fabrication de consentement.
    Bon courage

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  3. Michel

    Bonjour,
    Une petite coquille s’est glissée dans le texte, partie « un variant peut il présenter plusieurs mutation » (position désormais fameuse position…).

    Merci pour tous vos efforts de vulgarisation ! De manière générale, je trouve ça assez troublant de constater à quel point la compréhension de notre environnement (ici, un virus, mais aussi : ordinateur, voiture, etc) nous échappe.

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  4. michelbougard

    Bonjour,
    Merci pour cette remarquable présentation du problème des variants et du mécanisme de leurs mutations.
    Mon propos sera beaucoup moins percutant, puisqu’il s’agira seulement de quelques réflexions sur certains chiffres que je n’ai jamais vu évoqués dans les médias. Ainsi 81,72 % des morts qu’on a attribué au covid-19 en 2020 avaient plus de 75 ans. Si on élargit le groupe aux plus de 65 ans, ces personnes représentaient alors 93,79 % des décès en 2020. Si on compare ces chiffres à ceux publiés par Sciensano pour janvier et février 2021, il y a eu (valeurs provisoires) 2.526 décès dont les plus de 75 ans représentent 82,18 % (93,94 % en élargissant aux plus de 65 ans). On constate donc que depuis un an, quelle que soit l’ampleur de l’épidémie de covid-19 en Belgique, la répartition des décès en fonction de l’âge n’a pas varié. Autre constat (aussi crucial que la découverte du fil à couper le beurre) : ce sont les plus âgés qui meurent le plus !
    Il y a quand même un autre constat intéressant. Dans les statistiques actuelles de Sciensano, il y a eu, pour les mois de janvier et février 2021, un total de 19.486 décès (dont 973 attribués au covid-19), ce qui est beaucoup moins que la même période ces dernières années. En effet, pour les mêmes mois en 2017, il y eut 22.344 décès, soit une différence de 2.858 morts en plus, c’est-à-dire quasiment trois fois plus que les décès covid de cette année ! Interprétation et pronostic : l’épidémie a évidemment entraîné une surmortalité chez les plus âgés (surtout ceux présentant de la comorbidité), faisant effectivement mourir « avant l’heure » ( ! ?) un certain nombre de personnes. Ces décès « prématurés » devraient continuer à faire baisser les chiffres dans les semaines et mois qui viennent.
    Depuis le début de l’épidémie on sait que ce sont les hospitalisations qui constituent l’indicateur le plus influent pour imposer les mesures sanitaires. Dans un document du Federaal Kenniscentrum voor gezondheidzorg – KCE (Centre d’expertise des soins de santé, rapport 289 Bs de 2017), on trouve les prévisions sur la capacité hospitalière qui serait nécessaire en 2025. Pour l’ensemble de la Belgique, le rapport indique que, par rapport à 2017, il devrait y avoir une diminution de 9.308 lits pour 2025. Les prévisions du KCE vont dans le sens d’un besoin réduit en lits classiques mais avec davantage de places nécessaires en hôpital d’un jour. Ces chiffres confirment les problèmes rencontrés dans les hôpitaux lors de la pandémie de covid-19. Moins de lits, moins de personnel et d’équipements de réanimation. Alors que la situation est déjà catastrophique, le KCE prévoit de faire passer le nombre de lits agréés pour les affections cardio-pulmonaires de 449 (chiffres de 2017) à 376 (pour 2025), soit une diminution de plus de 16 %.
    En reprenant les données de Sciensano, on constate que pour les mois de janvier et février 2021, il y a eu 7.635 entrées dans les hôpitaux et 7.841 patients guéris les ayant quittés. Dans le rapport de Sciensano du 12 mars dernier, il est question d’un total de 1.992 lits accrédités USI (unité de soins intensifs) pour la Belgique dont 468 (soit 23,5 %) sont actuellement occupés par des patients covid. Au vu de ces chiffres, je ne comprends pas trop la « panique » qui semble être une constante dans les milieux hospitaliers. Toujours selon Sciensano , pour 796.718 cas confirmés, il y aurait 23,9 % de plus de 60 ans, 30,2 % entre 40 et 59 ans, et 45,9 % de moins de 40 ans. En examinant les hospitalisations durant les mois de janvier et février 2021, on trouve que les plus de 60 ans représentent 72%, les 40 à 59 ans, 18 %, et les moins de 40 ans, 10 %. Conclusion à commenter : la contamination est plus élevée chez les plus jeunes mais la gravité est moindre. À prendre en compte pour l’immunité collective.

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  5. C.M.

    Een vraag: 22 maart.
    Intussen zijn er wéér stijgende cijfers en méér ziekenhuisopnames. Die cijfers worden ons ook meegedeeld. Wat wij echter niét weten; is of die nieuwe patiënten op de Intensive Care, al dan niet, reeds gevaccineerd waren…
    Tóch wel een interessant gegeven voor verder wetenschappelijk onderzoek !

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